Аминогликозиды

В статье описаны аминогликозиды: препараты, механизм действия, спектр действия, побочные эффекты, режим дозирования.

Использование аминогликозидов является главным образом аддитивным или синергичным с β-лактамами или фторхинолонами. Ранняя комбинированная терапия, включающая аминогликозиды, показала больший процент выживаемости у пациентов с септическим шоком. Аминогликозиды следует назначать один раз в день коротким курсом (5-7 дней) для повышения эффективности и снижения нефротоксичности.

 

Препараты аминогликозиды

Обычно используемыми препаратами аминогликозидами являются:

• гентамицин,
• тобрамицин,
• амикацин.

 

Механизм действия

Аминогликозиды представляют собой катионы, которые пассивно связываются с отрицательно заряженными частями наружных мембран грамотрицательных бацилл и конкурентно вытесняют Mg²⁺ и Ca²⁺ клеточных стенок, которые участвуют в связывании липополисахаридов. Внутри клетки аминогликозиды связываются с 16S рРНК 30S субъединицы рибосомы, вызывая ошибки и прекращение синтеза белка. В грамположительньтх бактериях поглощение аминогликозидов меньше в связи с более толстыми мембранами наружных клеточных стенок; соответственно, MIC увеличивается.

 

Спектр действия

Аминогликозиды активны в основном против грамотрицательных бактерий и стафилококков. Гентамицин является мощным средством против бактерий семейства Enterobacteriaceae. Тобрамицин обладает несколько более высокой активностью, чем гентамицин против Р. aeruginosa и Acinetobacter spp. Амикацин обычно предназначен для грамотрицательных патогенов, устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Аминогликозиды активны против MSSA. Для терапии инфекций MRSA, Streptococcus spp. и Enterococcus spp., аминогликозиды используются для обеспечения синергетической активности с β-лактамными антибиотиками. Бактериальная устойчивость к аминогликозидам обусловлена модификациями точек связывания, снижением поглощения антибиотиков и их эффлюксом.

 

Фармакокинетика и фармакодинамика

Все аминогликозиды имеют сходные фармакокинетические свойства. Распространение препарата из сосудистого в экстраваскулярное пространство происходит быстро, в течение 15-30 минут после инфузии. Аминогликозиды в основном выделяются при помощи клубочковой фильтрации и требуют корректировки дозы при почечной недостаточности. У пациентов с нормальной функцией почек период полураспада всех аминогликозидов составляет от 1,5 до 3,5 часов. Более 90% парентерально вводимой дозы элиминируется с мочой без изменений в течение первых 24 часов. Остаток медленно диффундирует в просвет трубочек, где накапливается, обуславливая нефротоксичность. Концентрации аминогликозидов в инфицированных секретах и тканях обычно невысоки. Ингаляционный путь введения используются при вентилятор-ассоциированных пневмониях, вызванных резистентными организмами.

Фармакодинамические принципы, связанные с аминогликозидами, включают концентрационно-зависимую бактерицидную активность, постантибиотический эффект (РАЕ) и синергизм с другими антибиотиками, действующими на клеточную стенку. Быстрое уничтожение Enterobacteriaceae коррелирует лучше всего с 24-часовым соотношением AUC/MIC, тогда как отношение пик/MIC лучше для Р. aeruginosa. РАЕ может достигать 10,2 для Р. aeruginosa часов и даже дольше для Enterobacteriaceae. Синергетический эффект наиболее выражен при комбинации с антибиотиками, воздействующими на клеточную стенку (например β-лактам). Таким образом, режим дозирования аминогликозидов один раз в день в высокой дозе способствует развитию быстрого клинического эффекта и снижению вероятности побочных эффектов.

 

Побочные эффекты

Нефротоксичность

Наиболее распространенным нежелательным эффектом аминогликозидов является нефротоксичность определяемая в 5-25 % случаев.

Факторы риска нефротоксичности:

• пожилой возраст,
• уже имеющиеся явления почечной недостаточности,
• диабет,
• одновременное применение ванкомицина,
• длительность терапии > 4 дня,
• нестабильность гемодинамики.

 

Ототоксичность

Аминогликозиды обладают ототоксичностью — слуховая (кохлеарная) и вестибулярная токсичность.

Факторы риска ототоксичности включают:

• возраст пациента,
• длительность терапии более 10 дней,
• дисфункцию почек,
• аддитивные эффекты других ототоксических агентов (например петлевые диуретики).

 

Нервно-мышечная блокада

Наиболее опасная для жизни неблагоприятная реакция на аминогликозиды, хотя и очень редко встречаемая, представляет собой нервно-мышечную блокаду. Блокада является результатом ингибирования пресинаптического высвобождения ацетилхолина и блокирования постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов.

Факторы риска:

• внутривенно вводимый аминогликозид пациентам с почечной недостаточностью,
• сопутствующие введением миорексантов или анестетиков.

 

Режим дозирования

Аминогликозиды вводят один или несколько раз в день, в зависимости от почечной функции пациента. Дозировка один раз в день проявляет наилучшую клиническую эффективность и меньшую частоту развития нефротоксичности при непродолжительном курсе лечения. Концентрация аминогликозидов в сыворотке важна как для эффективности, так и для токсичности. Для схемы приема несколько раз в день, концентрации пика и плато следует проверять через 1 час после начала инфузии и непосредственно перед введением следующей дозы. Также необходимо определять концентрацию устойчивого состояния (примерно после третьей дозы). Частота последующего определяется состоянием функции почек. Для инфекций нижних дыхательных путей целевая пиковая концентрация должна составлять от 8 до 12 мг/л для гентамицина и тобрамицина и от 25 до 30 мг/л для амикацина. Концентрация плато должна быть менее 2 мг/л, хотя предпочтительнее менее 1 мг/л. Для одноразовой дозировки целевая пиковая концентрация должна составлять 20 мг/л или Cmax/MIC 10, а концентрация плато должна быть необнаруживаемой (< 0,5 мг/л) в течение примерно 4 часов в конце интервала дозирования. При грамположительных инфекциях, таких как инфекционный эндокардит, максимальный эффект достигается при использовании гентамицина несколько раз в день для достижения максимальной концентрации 3 мкг/мл и концентрации плато менее 0,5 мкг/мл.