Содержание
В статье описан тейкопланин: инструкция по применению (режим дозирования, спектр активности, побочные эффекты, механизм действия).
Тейкопланин является гликопептидным антибиотиком, не зарегистрированным для применения в Соединенных Штатах. Он доступен для использования в Европе, некоторых азиатских странах, Мексике, Новой Зеландии и Австралии. Препарат имеет более благоприятный профиль воздействия и безопасности, чем ванкомицин. Однако существует озабоченность специалистов в отношении клинической эффективности тейкопланина при лечении тяжелых грамположительных инфекций.
Тейкопланин: инструкция по применению
Механизмы действия и резистентности к тейкопланину
Тейкопланин, как другие гликопептидные антибиотики, угнетает синтез клеточной стенки путем присоединения к терминалям прекурсорных единиц d-аланил d-аланина. Развитие резистентности к тейкопланину демонстрируют как стафилококки, так и энтерококки. Наличие фенотипа VanA обуславливает присутствие высокой устойчивости к обоим гликопептидам: тейкопланину (MIC: 16-512 мкг/мл) и ванкомицину (MIC: 64 — > 1000 мкг/мл). Фенотип VanB, обнаруженный у энтерококков (Е. faecium и Е. faecalis), обычно ассоциирует с низким уровнем устойчивости к ванкомицину, но не к тейкопланину. Эта особенность может ограничивать полезность тейкопланина для терапии некоторых форм энтерококових инфекций устойчивых к ванкомицину. Имеется несколько сообщений о развитии устойчивости S. aureus во время терапии тейкопланином. Механизм резистентности был определен у одного пациента как хромосомный, не плазмид-опосредованный. Большинство фенотипов гетерогенных штаммов vancomidn-intermediate S. aureus (hVISA) и vancomicin-intermediate S. aureus (VISA) демонстрируют перекрестную резистентность к тейкопланину.
Спектр активности
Тейкопланин обладает активностью исключительно против грамположительных микроорганизмов. Активность против MSSA и MRSA сопоставима с ванкомицином, Коагулазо-негативные стафилококки имеют вариабельную чувствительность к тейкопланину. Staphylococcus haemolylicus — один из наиболее устойчивых микроорганизмов к тейкопланину (30 %). Количество устойчивых изолятов к тейкопланину на 25% превышает число резистентных штаммов к ванкомицину. Среди штаммов methkillin-resistant coagulase-negative staphylococci (MRCNS) МПК более 8 мкг/мл имели 39% по сравнению с 1 % ванкомицина. Тейкопланин по активности в отношении энтерококков аналогичен ванкомицину, хотя его надежность в терапии инфекций вызванных обладателями VanB может быть ограничена. Тейкопланин активен против других аэробных и анаэробных грамположительных организмов, таких как Corynebacterium spp. и Clostridium spp., включая С. difficile и С. perfringens, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.
Фармакокинетика/фармакодинамика
Тейкопланин назначается перорально и внутривенно. Препарат плохо абсорбируется после перорального применения, и приблизительно 40% препарата экскретируется в неизмененном виде с фекалиями. Фармакокинетическая модель, которая лучше всего описывает элиминацию тейкопланина — трехэкспоненциальна. Внутривенное введение по 400 мг (6 мг/кг) должно обеспечить пик сывороточной концентрации от 20 до 50 мкг/мл, который достигается через 3 час после инфузии. Объем распределения большой от 0,9 до 1,41 л/кг, и от 90 до 95 % тейкопланина связывается с плазменными белками. Тканевое распределение является вариабельным: слабое проникновение наблюдается в невоспаленные оболочки и жир, но хорошее в миокард и перикард. Тейкопланин главным образом удаляется посредством клубочковой фильтрации, и только 3% метаболизируется. Период полураспада составляет около 150 часов у больных с нормальной почечной функцией. Из-за длительного периода полураспада, достижение устойчивого равновесия занимает 14 дней. У пациентов с незначительной и умеренной почечной дисфункцией период полувыведения занимает от 157 до 567 часов.
Режим дозирования
Несмотря на пролонгированное время полужизни препарата у лиц с нормальной функцией почек тейкопланин должен вводиться ежедневно, и его дозировка зависит от тяжести инфекции. Для менее тяжелых инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, нижних дыхательных путей после нагрузочной дозы 400 мг (6 мг/кг) каждые 24 часа вводится поддерживающая доза 200 мг (3 мг/кг). Для тяжелых инфекций, таких как сепсис, а также эндокардит или остеомиелит, 400 мг тейкопланина вводится каждые 12 часов трижды, затем по 400 мг каждые 24 часа. При таком режиме дозирования содержание препарата в плазме крови нижнего терапевтического диапазона — 10-20 мг/л. Для конкретных клинических сценариев, например эндокардит, связанный со S. aureus, рекомендовано достижение более высоких уровней препарата — между 20 и 30 мг/л. В результате чего были предложены более высокие дозы препарата (до 12 мг/кг).
Режим дозирования при почечной недостаточности/гемодиализе
Тейкопланин не удаляется при гемодиализе или амбулаторном непрерывном перитонеальном диализе. Количество удаленного препарата при высокопоточных методиках гемофильтрации, гемодиафильтрации (CVVH, CVVHD и CVVDF) может быть значимым. При наличии почечной дисфункции существует несколько режимов дозирования от 600 до 1800 мг/сутки и выше при проведении пролонгированной вено-венозной гемофильтрации. Даже при применении таких высоких доз, терапевтический мониторинг лекарственных препаратов, по-прежнему рекомендуется, учитывая изменчивость в связывания белками и различную скорость ультрафильтрации.
Побочные эффекты
Нефротоксичность, связанная с тейкопланином, регистрируется намного реже, чем с ванкомицином. Частота случаев в опубликованных и неопубликованных исследованиях составляет порядка 4%. Риск ототоксичности сравним с ванкомицином. Реакции гиперчувствительности более распространены при назначении тейкопланина (2-15%).