Содержание
Тедизолид был одобрен FDA для клинического применения в 2014 году только для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей.
Это новое определение инфекций кожи и мягких тканей основано на рекомендациях руководства FDA для помощи промышленному производству лекарственных препаратов по конкретным клиническим показаниям.
В нашей стране препарат продается под торговым названием — Сивекстро.
Сивекстро: инструкция
Механизм действия и резистентность
Тедизолид фосфат — пролекарство активной части молекулы препарата, которая является представителем второго поколения оксазолидинона. Он действует через механизм, аналогичный для линезолида, останавливая синтез белка путем «привязки» к рибосомальной субъединице 50S. Вследствие включения в структуру тедизолида гидроксиметиловой группы, он стал обладать в 4-8 раз большей активностью против изолятов стафилококков, стрептококков и энтерококков. Эти структурные изменения обуславливают также способность тедизолида сохранить активность против некоторых оксазолидинон-резистентных микроорганизмов. В частности, для тедизолида было показано, что значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) против штаммов MRSA, носителей cfr гена, находятся между 0,5 и 1 мг/л, но сравнению в 4-8 раз большими значениями МПК для линезолида. Полагают, что резистентность к тедизолиду может появиться при наличии комбинации изменений в 23S рРНК и рибосомных белков L3 и L4. Спонтанное развитие резистентности к тедизолиду является крайне низким.
Спектр активности
Диагностическое значение чувствительности к тедизолиду — менее 0,25 мкг/мл для стрептококков группы Streptococcus anginosus и менее или равно 0,5 мкг/мл для других стрептококков, энтерококков и стафилококков (включая MRSA и MSSA). Значение МПК90 против S. aureus и coagulase-negative staphylococci составляет 0,5 мкг/мл. В отношении штаммов hVISA, VISA и даптомицин-нечувствительных S. aureus тедизолид демонстрирует активность при значениях МПК90 равных 0,5 мкг/мл. Более высокие значения МПК установлены (1-8 мкг/мл), когда тедизолид был тестирован против линезолид-резистентных штаммов S. aureus, однако они были много ниже, чем МПК к линезолиду (8-64 мкг/мл). Тедизолид обладал сравнимой активностью как в отношении ванкомицин-чувствительных, так и ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков с МПК90 — 0,5 мкг/мл и против линезолид-устойчивых энтерококков — 1-4 мкг/мл. Тедизолид проявляет одинаковую активность в отношении пенициллин-чувствительных и пенициллин-устойчивых штаммов S. pneumoniae с МПК90 равной 0,25 мкг/мл.
Фармакокинетика/фармакодинамика
Тедизолид доступен для клинического применения как для перорального приема, так и внутривенного введения в виде пролекарства — тедизолида фосфата, которое быстро превращается под действием плазменных фосфатаз в активную форму препарата.
Биодоступность препарата при приеме per os составляет около 90%. Средняя максимальная концентрация препарата в плазме варьирует от 1,8 до 2,4 мкг/мл через 2-3 часа после перорального приема со средним значением времени полувыведения — 11 часов. 90% препарата связывается с белками плазмы с широким распределением свободной фракции в мягких тканях (Vd = 108 л), включая значимую аккумуляцию в легких. Элиминация тедизолида на 20% осуществляется почками и на 80% печенью в виде неактивных форм конъюгированных сульфатов. Тедизолид обладает низким аффинитетом к цитохрому Р450 и слабой активностью обратимого ингибирования моноаминооксидазы. Однако клинически это не отражается на появлении тремора головы, что установлено в эксперименте с линезолидом. Тедизолид — бактериостатик и ранние экспериментальные модели показывают, что отношение свободной концентрации препарата в плазме (fAUC) и МПК служит наиболее надежным фармакокинетическим параметром, отражающим уничтожение стафилококков. Значение AUC/МПК, требующееся для остановки роста бактерий и сокращения их популяции на моделях с нейтропенией в эксперименте, составляет 20 и 35 соответственно. В присутствии гранулоцитов наблюдается 25-кратное повышение активности препарата. Режим дозирования — 200 мг тедизолида один раз в день позволяет достигать эффективных целевых концентраций препарата в крови против S. aureus для обеспечения МПК менее или равной 0,5 мкг/мл,
Дозы и терапевтический лекарственный мониторинг
Обычная доза тедизолида составляет 200 мг один раз в день для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей. Одобрение FDA для клинического использования базируется на одном исследовании 2-й фазы II и двух исследованиях 3-й фазы клинических испытаний, которые оценивают эффективность и безопасность препарата. В то же время исследования у критических больных к настоящему времени не полностью завершены. Так, в исследовании 3-й фазы, которое продолжает выполнять сравнение эффективности тедизолида и линезолида для лечения внутрибольничной пневмонии и вентилятор-ассоциированной пневмонии. Исследование больных с выраженным повреждением почек (скорость клубочковой фильтрации< 30 мл/мин/1,73 м2) и печеночной недостаточностью (Child-Pugh-7-9 и Child-Pugh-10-15) показывает, что для этих популяций не требуется корректировка дозы тедизолида, так как у них фармакокинетика препарата не была значимо изменена по сравнению со здоровыми лицами. Гемодиализ также не изменяет фармакокинетику тедизолида и не оказывает значимого влияния на его выведение.
Побочные действия
Потенциальная миелосупрессия, характерная для линезолида, характерна и для тедизолида. У здоровых взрослых добровольцев были изучены нежелательные лекарственные явления при приеме 200 и 400 мг/сутки на протяжении 21 дней. Значимые нежелательные лекарственные явления не зарегистрированы при назначении препарата в дозе 200 мг/сутки; но они наблюдались в период с 8-х по 21-е сутки при режиме дозирования 400 мг. В исследовании 2-й фазы гематологические параметры оставались стабильными при недлительном приеме препарата (5-7-е сутки). Совместный анализ 2 исследований 3-й фазы у пациентов с ИКМТ показал более низкую частоту тромбоцитопении (< 150 000 в мм3) в сравнении с линезолидом на 7-9-й день исследования (3,2 % против 5,6 %). Эти результаты показывают, что тедизолид обладает меньшими гематологическими побочными эффектами, чем линезолид.
Эффекты ингибиции МАО тедизолида были изучены в экспериментальных исследованиях у человека и животных. В результате не отмечено повышение артериального давления при назначении псевдоэфедрина или тирамина как у крыс, так и у человека. Не зафиксировано значимого повышения серотонинэргического ответа у мышей. Несмотря на эти выводы, в условиях наблюдающегося растущего использования тедизолида истинное влияние данного взаимодействия по-прежнему следует рассматривать, как возможное. Потенциальная нейротоксичность была изучена на крысах, получавших препарат на протяжении 9 месяцев. Несмотря на то, что длительность назначения тедизолида в 6 раз превышала срок, у человека доказательств нейропатии не получено. Аналогично не отмечено проявлений оптической и периферической нейропатии у здоровых взрослых добровольцев при 10 дневном приеме тедизолида. В целом, наиболее распространенные нежелательными лекарственными явлениями включали тошноту (8%), головную боль (6%), диарею (4%), рвоту (3%) и головокружение (2%).
