Линезолид

Линезодид был одобрен FDA в 2000 году по нескольким показаниям. В частности инфекции, вызываемыми чувствительными грампозитивными микроорганизмами, включая инфекции кожи и мягких тканей, внебольничную и нозокомиальную пневмонию, а также инфекции, связанные с ванкомицин-резистентным Enterococcus faeceum.

 

Линезолид: аналоги

К аналогам линезолида относятся препараты под торговыми названиями:

• Зивокс,
• Амизолид,
• Зеникс,
• Селезолид,
• Бактолин.

 

Инструкция к применению

Механизмы действия и резистентность

Линезолид — новый синтетический антибиотик класса оксазолидинонов. Линезолид связывается с 50S субъединицей рибосомы и ингибирует присоединение мРНК, тем самым предотвращая белковый синтез. Распространенность клинических изолятов S. aureus, Е. faecium u Е. faecalis, устойчивых к линезолиду крайне низка (< 1 %), она остается относительно стабильной в течение последнего десятилетия. Наиболее распространенным механизмом устойчивости являются структурные изменения локуса 23S rRNA. Второй механизм развития резистентности предполагает приобретение гена cfr, его роль в последние годы повышается. Эти данные вызывают беспокойство, так как его приобретения сопровождается формированием устойчивости и антибиотикам других классов, в том числе к хлорамфениколу и клиндамицину. Кроме того, этот ген может быть передаваем посредством плазмид, что было описано в клинических условиях в 2012 году. Именно этот механизм резистентности, несмотря на свою редкость, вызывает озабоченность при использовании линезолида.

 

Спектр активности

Пограничное значение для определения чувствительности к линезолиду для стафилококков менее или равно 4 мкг/мл, а для энтерококков и стрептококков — 2 мкг/мл. Он активен в отношении как метициллин-чувствительных так и метициллин-резистентных стафилококков. МПК₉₀ против S. aureus и коагулазо-негативных стафилококков равняется 1 и 0,5 мкг/мл соотвтственно. Против VISA и VRSA (vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant S. aureus), препарат является активным при МПК₉₀ — до 4 и 2 мкг/мл. Линезолид проявляет одинаковую активность в отношении как ванкомицин-чувствительных, так и устойчивых к ванкомицину энтерококков, с МПК₉₀ до 1 мкг/ мл. Против пенициллин чувствительных я пенициллин-устойчивых S. pneumoniae, МПК₉₀ также равно 1 мкг/мл. Линезолид активен и в отношении ряда других организмов, в том числе таких как Pasteurella rnultocida, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. и Prevotella spp.

 

Фармакокинетика и фармакодинамика

В клинической практике линезолид присутствует в 2 формах — таблетки для перорального приема и внутривенного введения. Биодоступость, превышающая 90% при пероральном приеме, делает его биоэквивалентным внутривенному введению.

Пиковая концентрация препарата в плазме крови и период полувыведения при стабильном состоянии после приема по 600 мг дважды день составляют 14-18 мкг/мл и 5-6 часов. Около 30% линезолида связывается с белками плазмы и быстро проникает в костную, жировую и мышечную ткань — это достигается от 50 до 60% от концентрации в сыворотке крови. При этом в костной ткани и мышцах — до 90 до 95 %163. Степень проникновения в ликвор была документирована у больных менингитом, коэффициент соотношения ликвор/плазма составил около 1. Почечный путь элиминации линезолида составляет 30%, тогда как 70% — метаболизируется без выведения через ЖКТ в неизмененном виде. Линезолид не является индуктором ферментов системы цитохрома Р450. Линезолид является бактериостатиком против стафилококки и энтерококк и обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков. Лучшим фармакодинамическим параметром, характеризующим способность к уничтожению, является соотношение площади под кривой концентрации к МПК. Расчетное соотношение, сопровождающееся бактериостатическим эффектом варьирует от 22 до 97 (в среднем 48) для пневмококков и от 39 до 167 (в среднем 83) для стафилококков. Режим дозирования по 600 мг дважды в сутки обеспечивает достижение указанных значений для микроорганизмов с МПК 4 мкг/мл и выше.

 

Дозы и терапевтический мониторинг

Обычно линезолид назначают по 600 мг дважды в сутки, а при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей — по 400 мг два раза.

 

Дозы при критических состояниях

Несколько исследований изучали фармакокинетику линезолид при критических состояниях. Недавно Zoiler и соавторы обнаружили значительную изменчивость концентрации линезолида в сыворотке крови у тех, кто получает стандартные дозировки. В 63 % случаев установлен недостаточный уровень содержания препарата в крови, ориентируясь на соотношение площади под кривой концентрации и МПК (AUC₂₄/МПК₉₀) равное 100. В этой связи с целью улучшения доставки препарата использовали непрерывную инфузию и продемонстрировали возможность достижения более высоких значений целевых показателей. Таким образом, непрерывная инфузия, в сочетании с терапевтическим лекарственным мониторингом может предоставить возможность для оптимизации фармакодинамических параметров. Однако для оценки эффективности и безопасности этой стратегии необходимы дальнейшие исследования.

 

Дозы при почечной недостаточности/гемодиализе

Во время 3-4 часового сеанса гемодиализа (ГД) удаляется примерно 30% от введенного линезолида. Весьма ограниченные данные существуют в отношении кинетики препарата и его элиминации в процессе перитонеального диализа. Тем не менее у пациентов с почечной дисфункцией и терминальной стадией ХПН необходимость корректировки дозы отсутствует. В процессе проведения различных вариантов ЗПТ линезолид удаляется из кровотока в различной степени, и его содержание в крови может снижаться до субтерапевтического уровня. Необходимы дальнейшие исследования для определения истинного влияния методов ЗПТ на фармакокинетику линезолида.

 

Дозы у пациентов с термической травмой

В небольшом исследовании у пациентов с тяжелой ожоговой травмой объем распределения линезолида и почечный клиренс оказались сравнимы со здоровыми лицами. Однако общий клиренс препарата оказался выше в результате увеличения внепочечного пути элиминации у пострадавших с ожоговой травмой (323 ± 191 vs 80,4 ± 27,5 мл/мин; Р = 0,063).

 

Побочные действия

Обратимая миелосупрессия является наиболее значимым побочным эффектом, ассоциирующим с введением линезолида. Частота развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении повышается с увеличением длительности терапии, превышающей 14 дней. Показано повышение частоты снижения гемоглобина в случае, когда длительность назначения линезолида превышала 2 недели (13% против 18 %). Риск развития тромбоцитопении при длительном назначении составлял 8% в сравнении с 5 и 6% при режимах дозирования любой продолжительности и 3% при назначении альтернативных линезолиду препаратов. 10% частота развития нейтропении наблюдалась при расширенной продолжительности терапии. Поэтому общий анализ крови должен контролироваться еженедельно, особенно в случаях, где продолжительность терапии может превысить 2 недели. Линезолид является также обратимым, неселективным ингибитором моноаминооксидазы (МАО); в силу чего он может взаимодействовать с веществами, обладающими адренергической и серотонинергической активностью. Сообщается о нескольких случаях серотонинового синдрома (лихорадка, психомоторное возбуждение, тремор и изменения психического состояния) в результате взаимодействия между линезолидом и ингибиторами обратного захвата серотонина. Серьезные побочные эффекты, включая оптическую или периферическую нейропатию, обычно проявляются после длительной продолжительности терапии линезолидом. Развитие оптической нейропатии, как правило, является обратимым и исчезает после прекращения приема линезолида. Между тем, формирование периферической нейропатии переходит в разряд перманентных расстройств. Ее возникновение связывают с ингибицией синтеза митохондриальных белков. Полагают, что лактат-ацидоз — другой фатальный побочный эффект, развивающийся при пролонгированном лечении, обусловлен повреждением митохондрий. Другие побочные эффекты линезолида включают в себя диарею (8%), головную боль (7%), тошноту и рвоту (6 и 4%), головокружение, сыпь, лихорадка, запор составляют 2%. В 1% случаев при терапии линезолидом наблюдается изменение печеночных тестов.