Классическая гемофилия А и болезнь Кристмаса (гемофилия В) — геморрагические диатезы, которые наследуются по рецессивному признаку и обусловлены мутантным геном в разных локусах, сцепленным с X-хромосомой.
Согласно Sanger и Race (1970) локус классической гемофилии А тесно связан с локусами дальтонизма, дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и сывороточной группой X и располагается на хромосоме X.
Гемофилией А и В могут болеть мужчины, которые наследуют от матери-кондуктора патологическую хромосому X с рецессивным геном, поскольку непарная хромосома Y не содержит генов, ответственных за синтез VIII и IX факторов (смотрите рисунок). Женщина может получить патологическую хромосому от больного гемофилией отца или матери — кондуктора гемофилии. Наличие одной патологической хромосомы у женщин не оказывает влияния на синтез антигемофильных факторов из-за преобладания генов, содержащихся в парной Х-хромосоме. Но если женщина унаследует один рецессивный ген от отца, больного гемофилией, а другой от матери (дочери больного гемофилией), то может возникнуть заболевание классической гемофилии А или В у женщины. Частота аллеля гемофилии А составляет 5,51X10-5, а частота гомозиготов, при условии Hardy-Weinberg (цит. по Barrow и Graham, 1974), приблизительно будет равной 3,0Х10-9, то есть 3 на 1 млрд. Частота гомозиготности может быть повышена при кровосмешении и ограниченности выбора. Однако только гомозиготность не может объяснить довольно большое число женщин, больных гемофилией, описанных в литературе (около 60 — 3.С. Баркаган и Е.Я. Суховеева, 1964; М.Н. Степанова с соавт., 1964; Bucara, 1920; Israels с соавт., 1951; Pola и Svojitka, 1957). Несомненно, что у большинства из них заболевание обусловлено иными генетическими вариантами, которые, по-видимому, встречаются чаще, чем состояние чистой гомозиготности (тестикулярная феминизация, синдром Турнера и др.).
Сейчас совершенно очевидно, что генетика классической гемофилии А и генетический контроль биосинтеза VIII фактора не одно и то же. В настоящее время доказано существование трех совершенно различных локусов, ответственных за синтез VIII фактора, мутации в которых обуславливают появление трех различных фенотипов в отношении АГГ:
- Первая из них, классическая гемофилия А, обусловленная мутацией в локусе на X-хромосоме.
- Вторая — болезнь Виллебранда, наследуемая по аутосомальному доминантному признаку, клинические проявления которой бывают у гетерозиготных индивидуумов обоего пола.
- И, наконец, третья — комбинированный дефект V и VIII факторов, очень редкий аутосомальный фенотип, который проявляется только у гомозиготов и характеризуется одновременным снижением обоих факторов.
Pitney и Arnold (1959), Barrow и Graham (1974) высказывают мысль, что в биосинтезе VIII фактора, по-видимому, принимают участие не три, а значительно большее число локусов, в том числе и аутосомальных. При этом последние, по мнению Kerr (1965), взаимодействуют с Х-локусом, что оказывает влияние на индивидуальные колебания уровня VIII фактора. Эту мысль подтверждают и исследования Roberts (1971), который, изучая родственников больных гемофилией, обнаружил очень высокую корреляцию фактора VIII внутри семьи и очень большие вариации между семьями. Кроме этих вариаций уровня АГГ, внимание исследователей долгое время привлекал факт различного течения заболевания у больных гемофилией даже при одной и той же активности антигемофильного фактора, что трудно было связать с действием одних только аутосомальных локусов. По-видимому, справедливо предположение Haldane (1935) о существовании аллеломорфной серии генов на Х-хромосоме, которые определяют индивидуальные особенности течения заболевания. О существовании трех видов аллелей на патологически измененной хромосоме X при гемофилии А высказывались и Alagille и Prou-Wartelle (1960). Аналогичные предположения существуют и в отношении гемофилии В.
Первично возникшее заболевание гемофилией в семье, или так называемые спорадические формы, представляют особый интерес с генетической точки зрения, так как являются результатом мутации в локусе, который ответствен за синтез антигемофильных факторов на X-хромосоме. Уровень мутации для гемофилии А в настоящее время определен равным 1,3-4,2Х10-5, для гемофилии В — 0,6-4,6Х10-6. В связи с этим частота спорадических наблюдений гемофилии А определяется около 28%, а для гемофилии В — 9 %.
Современное лечение нарушает равновесие между мутацией и отбором благодаря большей продолжительности жизни больного гемофилией и, таким образом, ведет к повышению распространения болезни и увеличению рождения больных детей (приблизительно через 10 лет почти в три раза).
Рост численности больных гемофилией соответственно сопровождается увеличением количества женщин из гемофильных семей, нуждающихся в консультации по поводу того, являются ли они передатчицами патологического гемофильного гена. Вопрос этот очень важный, но и трудный, так как до сих пор не имеется достаточных критериев для определенного выявления женщин — кондукторов гемофилии.
