Полимиксины включают полимиксин В и полимиксин Е (колистин). В клинической практике чаще используется колистин.
Инструкция по применению
Показания и спектр действия
Колистин используется как терапия спасения против мультирезистентных грамотрицательных патогенов, включая Р. aeruginosa, A. baumannii, К. pneumoniae и Enterobacter spp.
Колистин следует вводить в комбинации с карбапенемами для использования против мультирезистентных патогенных микроорганизмов.
Полимиксины не имеют заметной активности против грамположительных бактерий и большинства анаэробов. Колистин взаимодействует с липидным компонентом липополисахарида и вытесняет кальцевые и магниевые мостики, которые стабилизируют липополисахариды. Нарушение целостности наружной мембраны увеличивает проницаемость в том числе и для колистина, но конечный механизм их бактерицидной активности недостаточно изучен. В настоящее время устойчивость к колистину относительно невелика, и механизм резистентности не очень хорошо изучен. Модификация липидной части липополисахарида обуславливает резистентность у Р. aeruginosa и Е. coli, увеличение продукции полисахарида капсулы способствует резистентности К. pneumoniae. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего представления о механизмах действия и сопротивления.
Фармакокинетика и фармакодинамика
Колистин применяется как пролекарство, колистин-метансульфонат (CMS, также известный как колистиметат) и доступен для парентерального или аэрозольного использования. Колистиметат натрия (торговой название «Colistin») медленно гидролизуется до активного колистина, причем максимальная концентрация определяется около 7 часов после введения. Период полувыведения колистина составляет 14 часов, с поддержанием стабильного уровня до 2-3 дней. Связывание колистина белками составляет приблизительно 60%. Около двух третей колистиметат удаляется с мочой в течение 24 часов, но удаление активного колистина происходит не через почки. Colistin достигает адекватной концентрации в печени, почках, сердце и мышцах, но плохо распределяется в костях, спинномозговой жидкости, паренхиме легких и плевральной полости, что требует ингаляционного пути введения для лечения опасных для жизни респираторных инфекций.
Фармакодинамические исследования показывают, что f-AUC/MIC является оптимальным параметром для прогнозирования антибактериального эффекта, что указывает на важность усредненного времени воздействия колистина. Высокая доза (3 MU колистиметата каждые 8 часов) колистина не дает достаточных концентраций сыворотки, особенно для устойчивых грамотрицательных бактерий с более высоким MIC (> 2 мкг/мл). Следовательно, может потребоваться большая нагрузочная доза и более высокие поддерживающие дозы для достижения целевых концентраций колистина в сыворотке. Однако нефротоксичность является основным дозоограничивающим фактором. Связанная с колистином нефротоксичность зависит от дозы и наблюдается у 15-25% пациентов, получавших колистин. Пожилой возраст, одновременное использование других нефротоксических препаратов, гиповолемия/шок и тяжесть состояния могут увеличить риск острого почечного повреждения.
Дозы
| Антибиотик | Взрослая доза | Изменение дозы при почечной дисфункции |
| Колистин | 2,5 мг СВА/кг каждые 12 часов (максимально 340 мг СВА/день) | CrCl 50-79 мл/мин: 1,25-1,9 мг/кг каждые 12 часов |
| CrCl 30-49 мл/мин: 1,25 мг/кг каждые 24 часов | ||
| CrCl 10-29 мл/мин: 1,5 мг/кг каждые 36 часов | ||
| Непрерывная ЗПТ: 1,25-2,5 мг/кг каждые 12-24 часов |
Основываясь на современном представлении о колистине, рекомендуется нагрузочная доза 5 мг/кг (максимум 300 мг), а затем поддерживающая доза, начинающаяся через 24 часа после нагрузочной дозы. Поддерживающая доза может быть определена на основании данных, представленных в таблице выше. Как нагрузочная, так и поддерживающая доза должны основываться на нижней границе фактической или идеальной массы тела. Для повышения эффективности, колистин следует использовать в сочетании с другой антибактериальной терапией. Синергическая активность наблюдается с карбапенемами и в меньшей степени с фторхинолонами. Текущие рандомизированные исследования, сравнивающие комбинации колистина и меронема, могут пролить свет на будущее направление использования колистина.
