Синдром Иценко-Кушинга

В медицине выделяют три термина, названных в честь Харви Уильямса Кушинга:

1. синдром,
2. болезнь,
3. псевдосиндром.

 

Болезнь и синдром Кушинга

Синдром Кушинга

Термином «синдром Кушинга» (синдром Иценко-Кушинга, гиперкортицизм) обозначают комплекс проявлений, связанных с длительной экспозицией чрезмерно высоких концентраций гормона кортизола (гидрокортизона — глюкокортикоида, продуцируемого корой надпочечников). В основе развития этого состояния обычно лежат нарушения на различных уровнях так называемой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (схематически: гипоталамус секретирует кортикотропин-релизинг гормон (КРГ), который стимулирует образование АКТГ в гипофизе, который, в свою очередь, стимулирует выработку гормонов коры надпочечников; таким образом повышение образования кортизола возможно при нарушениях как в надпочечниках, так и в гипофизе, и гипоталамусе).

 

Причины

Развитие синдрома Кушинга может быть связано с:

• первичным чрезмерным образованием кортизола в надпочечниках (при добро- или злокачественных опухолях коры надпочечников — кортикостеромах; при гиперплазии коры надпочечников);
• чрезмерным образованием АКТГ (при аденоме гипофиза);
• чрезмерным образованием КРГ (при кортикотропиномах, которые могут иметь эктопическую локализацию — в бронхах, яичках, яичниках);
• приемом глюкокортикоидов (ятрогенный вариант, он представляет собой самую частую причину развития синдрома Кушинга).

Среди неятрогенных вариантов синдрома Кушинга:

• АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза составляют до 70% случаев;
• эктопическая гиперсекреция АКТГ — 10%;
• эктопическая продукция КРГ — 1%;
• аденома надпочечников — 10%;
• карцинома надпочечников — 7%;
• микронодулярная гиперплазия надпочечников — 1-2%.

 

Болезнь Кушинга

Понятием «болезнь Кушинга» обозначают ситуацию, связанную с избыточной продукцией АКТГ (или, реже, КРГ), что стимулирует гиперпродукцию кортизола в надпочечниках.

 

Псевдосиндром Кушинга

Также выделяют так называемый псевдосиндром Кушинга, при котором нарушения в структурах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси отсутствуют, но повышение уровней кортизола и кушингоидные клинические проявления имеют место.

Этот синдром может развиваться при:

• ожирении,
• алкоголизме,
• беременности,
• приеме оральных контрацептивов (возможно, вследствие увеличения секреции КРГ).

Дифференциальная диагностика с истинным синдромом Кушинга может быть довольно затруднительной и требует исключения опухолевых поражений различной локализации.

 

Симптомы синдрома Кушинга

Симптомы синдрома Кушинга (жирным шрифтом выделены наиболее характерные):

• общие симптомы:
  • ожирение (80-95%),
  • абдоминальное ожирение (45-95%),
  • артериальная гипертензия (75-90%),
  • головная боль (10-50%);
• кожные симптомы:
  • покраснение лица (70-90%),
  • гирсутизм (70-80%),
  • широкие пурпурные стрии (50-70%),
  • угревая сыпь (30-70%);
• нейропсихические симптомы:
  • нарушения памяти и внимания,
  • депрессия,
  • эйфория,
  • психозы (60-95%);
• симптомы дисфункции гонад:
  • дисменорея (75-95%),
  • импотенция или снижение либидо (65-95%);
• мышечно-скелетные симптомы:
  • остеопения (75-85%),
  • слабость вследствие миопатии (30-90%);
• метаболические симптомы:
  • нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет (40-90%),
  • мочекаменная болезнь (15-20%).

 

Диагностика синдрома Иценко-Кушинга

Скрининговые тесты для диагностики синдрома Кушинга:

• Оценка уровня кортизола в сыворотке крови или слюне (забор образцов — поздно ночью, с учетом суточного ритма секреции гормона). В течение предыдущих 10 лет определение кортизола в слюне благодаря удобству и достаточно высокой точности в западных странах существенно потеснило исследование его в сыворотке крови. Уровни кортизола >0,3 мкг/дл (8,6 ммоль/л) считают повышенными.
• Для лиц, у которых на основании клинических данных вероятность наличия синдрома Кушинга считают высокой, рекомендуют использование оценки уровня свободного кортизола в моче, собранной за 24 часа. Вследствие вариабельности секреции кортизола такое исследование рекомендуют выполнить трехкратно. Нормальная концентрация кортизола в моче составляет 1,1-1,38 ммоль/л; диагностическим для синдрома Кушинга считают уровень в 4 раза выше.
• Для лиц с относительно невысокой вероятностью наличия синдрома Кушинга (например, у пациентов, имеющих сахарный диабет, ожирение и плохо контролируемую артериальную гипертензию), рекомендуют проведение низкодозового теста с дексаметазоном. При этом перед сном пациенту рекомендуют принять внутрь 1 мг дексаметазона; в 8:00 на следующий день выполняют забор крови для исследования уровня кортизола. Уровень выше 1,8 мкг/дл (48,6 ммоль/л) считают диагностически значимым (следует иметь в виду возможность получения ложноотрицательных результатов у 20% и ложно-положительных у 10% обследованных). Существенно повышает точность оценки комбинированное использование двух последних скрининговых тестов.
• В качестве дополнительного метода может быть использован осмотр окулиста с оценкой полей зрения (при аденоме гипофиза вследствие сдавления chiasma opticum возможно развитие двусторонней гемианопсии).

Обследование для установления причины синдрома Кушинга:

• Оценка уровня АКТГ в плазме.
• Тест с введением КРГ и последующим определением содержания АКТГ.
• КТ или МРТ надпочечников. Еще раз отметим, что при выявлении инциденталомы надпочечника всегда требуются тщательное дополнительное обследование для уточнения клинической значимости выявленного образования и динамический контроль для оценки его склонности к прогрессированию.
• МРТ гипофиза.

 

Лечение синдрома Иценко-Кушинга

Лечебная тактика при синдроме Кушинга в целом представлена ниже.

Принимая во внимание неблагоприятный прогноз при неконтролируемом синдроме Кушинга (увеличение смертности примерно в 5 раз по сравнению с общей популяцией), лечение пациента с этим состоянием следует начинать как можно более рано (сразу после уточнения диагноза). У большинства больных, имеющих АКТГ-зависимую болезнь Кушинга с наличием опухоли гипофиза, лечебным подходом выбора считают транссфеноидальное микрохирургическое удаление опухоли (еще один вариант вмешательства — транс-фронтальная гипофизэктомия). При отсутствии эффекта от этих вмешательств (а также если не удается выявить опухоль гипофиза) считают возможным проведение уни- или билатеральной адреналэктомии. Доброкачественная кортизолпродуцирующая опухоль надпочечника подлежит хирургическому удалению (в последнее время чаще лапароскопическому). В случае злокачественного новообразования надпочечника, а также злокачественной эктопической АКТГ-про-дуцирующей опухоли может требоваться комбинация хирургического лечения с проведением химиотерапии. У части пациентов при подготовке к хирургическому вмешательству (или при задержке его проведения) могут быть использованы медикаментозные средства, влияющие на гипоталамо-гипофизарную систему:

• агонисты допамина (бромокриптин, лизурид);
• антагонисты серотонина (ритансерин);
• аналоги соматостатина (октреотид);
• ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников (митотан, метирапон);
• антагонисты глюкокортикоидов (этомидат, мифепристон).

После выполнения хирургического вмешательства устойчивую ремиссию с нормализацией уровня кортизола в плазме и моче, а также с устранением клинических проявлений наблюдают у 70-80% пациентов с болезнью Кушинга. У остальных в течение ближайших 5 лет после успешной операции могут наблюдаться рецидивы, что требует тщательного и длительного послеоперационного наблюдения.